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Bases científicas y Método de cálculo del riesgo empleado en FetalTest v 2.1.

 

INDICE

1.- Cribado del Síndrome de Down

1.1.- Prevalencia de la enfermedad : Riesgo a priori.

1.2.- Transformación en Odds.

1.3.- Pre-tratamiento de las mediciones de los marcadores.

1.3.1.- Estandarización de los valores de los parámetros.

1.3.2.- Factores de corrección.

1.3.3.- Normalización de los MoMs.

1.4.- Información contenida en los marcadores.

1.5.- Cálculo de los "likelihood ratio".

1.6.- Cálculo Final del riesgo.

1.7.- Consideraciones particulares en las gestaciones gemelares.

1.7.1.- Riesgo a priori o Prevalencia de la enfermedad.

1.7.2.- Cálculo de la edad gestacional.

1.7.3.- Interpretación de la Translucencia Nucal.

1.7.4.- Corrección de los marcadores bioquímicos.

1.7.5.- Calculo de los "Likelihood ratio".

2.- Fetaltest v.2.1 y las diversas estrategias de cribado del Síndrome de Down.

3.- Cribado de otras patologías

3.1.- Trisomia 18 y 13 conjuntamente.

3.2.- Trisomia 18.

3.3.- Síndrome de Smith-Lemli-Opitz.

3.4.- Defectos del Tubo Neural.

4.- Cálculo de las medianas.

5.- Métodos de control de calidad empleados por FetalTest.

5.1.- Control epidemiológico de los resultados del cribado.

5.2.- Control de la evolución de las medianas de los MoMs de los marcadores.

5.3.- Validación empírica del riesgo predicho.

 

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

1.- Cribado del Síndrome de Down

El método de cálculo del riesgo usado por FetalTest para el cribado del Síndrome de Down (SD) consiste en combinar el riesgo previo (o riesgo a priori) que tiene la gestante de portar un feto afectado de SD con el riesgo extraído de la información contenida en los marcadores usados en el cribado. El modelo matemático para realizar esta combinación y estimar un resultado de riesgo final es el método de la razón de probabilidad (likelihood ratio, en inglés) (LR) (1), basado en el Teorema de Bayes.

El teorema de Bayes permite calcular la probabilidad individual que tiene un paciente de tener una patología dada después de someterse a un test de cribado si se conoce la prevalencia de la enfermedad en la población a la que pertenece el paciente.

1.1.- Prevalencia de la enfermedad : Riesgo a priori.

La prevalencia de la enfermedad en la población viene dada por el riesgo en función de la edad materna, que se obtiene de alguna de las múltiples tablas o curvas de regresión previamente publicadas (2,3,4,5,6) y obtenidas de estudios epidemiológicos. Aunque las estimaciones realizadas con las distintos algoritmos son ligeramente diferentes, no parece que estas diferencias afecten al rendimiento del cribado del SD (7). Así pues, conociendo la edad de la madre en la Fecha Probable del Parto se puede obtener el riesgo que le corresponde por tener esa edad. FetalTest permite el uso de los algoritmos de calculo de riesgo más usados.

No obstante, para calcular el resultado referido a la Fecha de Cribado, que se realiza en el primer trimestre, es necesario corregir este riesgo aplicando una de las estimaciones realizadas sobre el incremento del riesgo en fases tempranas de la gestación debido a las pérdidas fetales espontaneas. Concretamente FetalTest emplea un algoritmo continuo propuesto previamente (8).

Riesgo en momento del Cribado = Riesgo según edad materna en el momento del parto x Exp (0.2718 x (log EG)2 - (1.023 x log EG) + 0.9425)

donde:

EG= Edad Gestacional (en semanas completas) en el momento del cribaje y Log es Logaritmo en base 10.

 

Además, el riesgo de trisomía en una mujer que ha tenido previamente una gestación con feto afectado está incrementado (9), de modo que se ha calculado que para la Trisomía 21 el riesgo de recurrencia se incrementa en un 0,75% respecto del riesgo esperado en función de la edad materna (10). Aunque a efectos del cribado se viene considerando que el riesgo de recurrencia es específico para cada trisomía (10), datos recientes sugieren que existe un incremento del riesgo para una determinada trisomía en caso de un antecedente de otra trisomía distinta en la misma mujer, lo que implicaría la existencia de un riesgo de recurrencia heterotrisómico, que se basaría en que algunas mujeres tendrían un riesgo de no disyunción mayor que otras de la misma edad (9). No obstante la corrección por riesgo heterotrisomico no ha sido todavía ampliamente aceptada, por lo que actualmente no esta implementada en Fetaltest.

Así, pues el Riesgo a Priori, para una gestante determinada, de que su feto esté afectado de SD en el momento en que se realiza el cribado se puede calcular:

RIESGO A PRIORI = Riesgo según edad en fecha de parto x Corrección para el momento del cribado x Corrección para antecedente de trisomía 21

 

1.2.- Transformación en Odds.

Para simplificar los cálculos con el Teorema de Bayes el riesgo a priori obtenido debe transformarse en "Odds". El término Odds es un concepto anglosajón que procede del mundo de las carreras de caballos y las apuestas, y se refiere al termino "contra", por ejemplo, apuesta de "1 contra 4" . Si se define un riesgo o probabilidad como P, matemáticamente el Odds se define como:

Odds= P/(1-P)

O lo que es lo mismo, si la probabilidad viene definida como 1/n, su Odds sería:

Odds= 1/(n-1)

E inversamente , el riesgo o probabilidad P, se definen como

Probabilidad= Odds /(1+ Odds)

Y si el Odds viene definido como 1/n, la probabilidad sería:

Probabilidad= 1 /(n +1)

Un ejemplo ilustrativo puede ayudar a comprender el concepto: la probabilidad de que salga una determinada cara al tirar un dado es de 1 de cada 6 (P=1/6) en tanto que el Odds es de "1 contra 5" (Odds=1/5).

Por tanto, a efectos del calculo en el cribado del SD, puede establecerse que

ODDS A PRIORI = RIESGO A PRIORI / (1 - RIESGO A PRIORI)

Cuando la probabilidad es muy pequeña (como en el caso del SD), la diferencia entre el Odds y Probabilidad es insignificante (por ejemplo, para una Probabilidad de 1/1000, su Odds sería 1/999), por lo que en algunos sistemas de cálculo se obvia la transformación del riesgo o probabilidad en Odds. En realidad, la transformación en Odds, en el caso de los cálculos del riesgo del cribado del SD, sólo aporta pureza teórica al cálculo.

1.3.- Pre-tratamiento de las mediciones de los marcadores.

Las mediciones de los marcadores deben ser sometidas a varias transformaciones antes de poder ser usados para el cálculo del riesgo.

1.3.1.- Estandarización de los valores de los parámetros.

Para la estandarización de las mediciones de los marcadores usados en el cribado del SD se usa como unidad de medida el Múltiplo de la Mediana (MoM) que se obtiene dividiendo el valor del marcador por la mediana propia del centro para ese marcador y para la edad gestacional de la gestante.

MoM= Medida del marcador/Mediana esperada del marcador

Esta operación permite la comparación de los valores entre distintos centros que usen técnicas de medición diferentes. La edad gestacional, necesaria para la conversión en MoM, se obtiene por la Fecha de la Ultima Regla, o mejor, a partir de datos ecobiometricos fetales, como la Longitud Cefalo Caudal (LCC) en el primer trimestre. FetalTest calcula la edad gestacional a partir de la LCC mediante el algoritmo previamente publicado (11).

E.G. =(8.052 x LCC0.5) + 23.73

Donde EG = Edad Gestacional en días y LCC= Longitud cefalocaudal en mm.

 

1.3.2.- Factores de corrección.

Se han descrito algunos factores que afectan a la precisión de los marcadores bioquímicos, por lo que se han propuesto ajustes para tener en cuenta estos factores:

Peso Materno: Existe una correlación inversa entre el peso materno y la concentración sanguínea de los marcadores bioquímicos, que se ha achacado, al menos en parte, al mayor volumen de dilución de los marcadores. Así, el peso ha demostrado influencia en la determinación de algunos de los marcadores bioquímicos (12,13), . El método estándar de realizar la corrección para el peso materno consiste en dividir el valor de MoM observado por el valor esperado en función del peso mediante una curva de regresión. (14). FetalTest v 2.1 realiza la corrección de los marcadores bioquímicos en relación al peso mediante las siguientes ecuaciones de regresión:

MoM corregido = (1/k) x MoM

MARCADOR

Trimestre

Referencia

Ecuación de regresión

BHCG libre

1T

(12)

k =0.67272 + (19.654 / PESO )

HCG Total

2T

(13)

k=10^(0.24932- (0.0037924 x PESO))

AFP

2T

(13)

k=10^(0.24714- (0.0040924 x PESO))

Estriol no conjugado

2T

(13)

k=10^(0.12868- (0.0021491 x PESO))

Hábito de Fumar: El hábito de fumar en la gestante tiene un efecto general sobre el cribado, y parece disminuir la concentración de PAPP-A (14) y afectar, en menor medida, a otros marcadores. El impacto sobre el cribado no parece ser dosis dependiente, y su corrección puede disminuir la tasa de falsos positivos en aproximadamente un 1% (15), por lo que FetalTest realiza las siguientes correcciones en fumadoras:

MoM corregido = (1/k) x MoM

MARCADOR

Trimestre

Referencia

k

PAPP-A

1T

(16)

k = 0.84

BHCG libre

1T

(16)

k= 0.97

HCG Total

2T

(17)

k=0.90

AFP

2T

(18)

k=1.02

BHCG libre

2T

(18)

k=0.87

 

Ascendencia étnica: Las medianas de los marcadores bioquímicos para el segundo trimestre son significativamente diferentes en algunas razas o grupos étnicos. El impacto del origen étnico en los marcadores del primer trimestre parece mayor que el observado en el segundo. FetalTest corrige los parámetros bioquímicos aplicando un factor de multiplicación étnico:

MoM corregido = (1/k) x MoM

MARCADOR

Trimestre

Referencia

Africanas

Asiaticas

PAPP-A

1T

(19)

k=1.553

k=1.082

BHCG libre

1T

(19)

k=1.107

k=0.925

AFP

1T

(20)

k=1.15

-

HCG Total

1T

(20)

k=1.18

-

INHIBINA A

1T

(20)

k=0.92

-

PAPP-A

2T

(20)

k=1.57

-

BHCG libre

2T

(21)

k=1.12

k=0.91

HCG Total

2T

(21)

k=1.19

k=1.06

AFP

2T

(21)

k=1.22

k=0.94

ESTRIOL NO CONJUGADO

2T

(21)

-

k=1.07

INHIBINA A

2T

(21)

k=0.92

k=1.01

Diabetes insulino-dependiente. Los valores de los marcadores bioquímicos del segundo trimestre pueden verse afectados en caso de que la gestante padezca diabetes insulino-dependiente, por lo que Fetaltest v 2.1 permite realizar las siguientes correcciones:

MoM corregido = (1/k) x MoM

MARCADOR

Trimestre

Referencia

k

BHCG libre

2T

(22)

k=0.98

HCG Total

2T

(22)

k=0.90

AFP

2T

(22)

k=0.88

ESTRIOL NO CONJUGADO

2T

(22)

k=0.95

INHIBINA A

2T

(22)

k=0.99

 

Gestaciones obtenidas por medio de reproducción asistida: En los casos en que se usen óvulos de donante u óvulos congelados es necesario realizar modificaciones del riesgo en función la edad materna en la fecha del parto (20), pues debe calcularse a partir de la edad que tenía la mujer donante en el momento de la extracción del óvulo, a la que se suman los 266 días entre la fecundación y el parto. La versión 2.1 de Fetaltest solicita la edad de la donante en el momento de la donación y le añade 266 días, para efectuar dicho cálculo. Además, se ha establecido la conveniencia de ajustar los valores de algunos marcadores en los casos en que la fecundación se haya producido in vitro. Por ello, Fetaltest v 2.1, efectúa las siguientes correcciones:

MoM corregido = (1/k) x MoM

MARCADOR

Trimestre

Referencia

k

BHCG libre

1T

(23)

k= 1.2

HCG Total

2T

(24)

k=0.92

AFP

2T

(24)

k=0.98

ESTRIOL NO CONJUGADO

2T

(24)

k=0.93

INHIBINA A

2T

(25)

k=1.11

 

 

1.3.3.- Normalización de los MoMs.

Es necesario que la distribución de los marcadores, tanto en la población general de sujetos normales como en la de sujetos afectados, sea de tipo Gaussiana. Los MoMs no se distribuyen de forma Gaussiana, pero sí lo hacen aproximadamente su transformación logarítmica en base 10, por lo que se debe proceder a dicha transformación. Además, los valores extremos de los marcadores no suelen ajustarse a la distribución Gaussiana, por lo que es necesario truncarlos si exceden de los correspondientes límites. FetalTest realiza la transformación logarítmica de los MoMs y emplea los limites de truncamiento propuestos en el estudio SURUSS (26).

 

Primer Trimestre

Segundo Trimestre

MARCADOR

INFERIOR

SUPERIOR

INFERIOR

SUPERIOR

TRANSLUCENCIA NUCAL

0.5

2.5

-

-

PAPP-A

0.2

3

0.2

3

BHCG libre

0.3

5

0.3

5

HCG Total

0.3

3

0.4

5

AFP

0.4

3

0.4

3

Estriol no conjugado

0.4

2

0.4

2

Inhibina A

0.3

5

0.3

5

 

1.4.- Información contenida en los marcadores.

La información contenida en los marcadores se obtiene mediante el likelihood ratio, que representa la probabilidad de que el feto esté afectado de SD dividida la probabilidad de que no esté afectado, en función del valor de los marcadores usados.

LR= Probabilidad de estar afectado / Probabilidad de no estar afectado

Según el Teorema de Bayes, el Odds final de que una gestante este afectada por SD vendrá determinado por el Odds a priori multiplicado por el LR del marcador usado.

Odds Final = Odds a priori x LR

Si se usan varios marcadores que no estén correlacionados entre sí, el Odds final podría definirse como :

Odds Final = Odds a priori x LR1 x LR2 x LR3.......

 

1.5.- Cálculo de los "likelihood ratio".

Cuando los valores de un marcador son dicotómicos, como ocurre con el hueso nasal (que puede estar presente o ausente), el LR se obtiene de forma empírica mediante estudios observacionales.

Por el contrario, cuando los valores de un marcador adquieren valores continuos, como es el caso de los marcadores bioquímicos y la TN, y si tales valores cumplen el requisito de que se distribuyan de forma Gaussiana en la población general de sujetos normales y en la de sujetos afectados, puede obtenerse mediante cálculos matemáticos, para un determinado valor de dicho marcador, la probabilidad de que dicho valor pertenezca a un sujeto del grupo normal y la de que pertenezca a un sujeto del grupo afectado, y por tanto puede calcularse el likelihood ratio correspondiente a ese valor. El modelo de cálculo usado es el uni- , bi- o multivariable, en función del numero de marcadores usados, cuyos detalles de cálculo matemático pueden encontrarse en la literatura (27). Fetaltest v.2.1 permite el uso de hasta 6 variables correlacionadas entre si.

Para usar estos modelos matemáticos es necesario conocer determinados parámetros poblacionales tanto de la distribución en la población normal, como en la de afectados. Estos parámetros poblacionales incluyen la media, la desviación estándar y, si se usa más de un marcador, el coeficiente de correlación entre los distintos marcadores. En la literatura se han publicado varias agrupaciones de parámetros poblacionales para población normal y afectada por SD para los diversos marcadores, obtenidas de series amplias (28), o mediante meta-analisis (29). Tras una valoración de las diferentes posibilidades (30), la version 2.1 de FetalTest usa la publicada en el SURUSS (26), incorporando además las más recientes correcciones de las mismas (31). Es importante tener en cuenta que tanto las medias como las desviaciones estándar de los distintos marcadores están sujetos a cambios en relación a cada edad gestacional (32), por lo que para determinados parámetros se deben usar sistemas de ecuaciones polinómicas para representar dichas medias en función de la edad gestacional. FetalTest incorpora los cambios de los parámetros poblacionales de la TN en los fetos afectados lo largo de las semanas 11 a 14 de gestación, recientemente descrita para los datos poblacionales de SURUSS (33).

Antes de proceder a usar las fórmulas del cálculo uni- bi- o multivariable, los parámetros poblacionales deben ser transformados logarítmicamente. La aplicación del método multivariable permite obtener un único LR conjunto para todas las variables usadas en el cribado, por lo que el Odds final se obtiene mediante la fórmula:

Odds Final = Odds a priori x LR multivariable

 

1.6.- Cálculo Final del riesgo.

Para obtener el riesgo final de la gestante se debe transformar el Odds final en riesgo o probabilidad :

Riesgo Final = Odds Final/(1 + Odds Final)

 

1.7.- Consideraciones particulares en las gestaciones gemelares.

El cálculo del riesgo en las gestaciones gemelares incluye una serie de particularidades en varios de los pasos enunciados anteriormente, que se detallan a continuación:

1.7.1.- Riesgo a priori o Prevalencia de la enfermedad

Actualmente no existen datos suficientes para establecer con seguridad la prevalencia de SD en las gestaciones gemelares. No obstante, mediante meta-análisis se ha observado que la prevalencia de Síndrome de Down en las gestaciones gemelares es similar a la prevalencia en las gestaciones simples (20). Sin embargo, teniendo en cuenta que los riesgos de cada feto en particular difieren entre las gestaciones monozigoticas (en las cuales ambos fetos tienen el mismo riesgo) y dizigóticas (en las que el riesgo de cada feto es independiente del otro), y que la proporción de gestaciones monocigóticas/dicigoticas puede aproximarse a 2/3 , se ha estimado (34) que el riesgo a priori o prevalencia de S. de Down en las gestaciones gemelares monocigóticas es del 60% del que correspondería a una gestación simple para la misma edad materna, en tanto que en las gestaciones gemelares dizigoticas sería de un 120%. Aunque estos cálculos pueden ser imprecisos, son las estimaciones disponibles más aproximadas a la realidad, por lo que se han incorporado a la versión 2.1 de Fetaltest.

1.7.2.- Calculo de la edad gestacional

Cuando se emplea la ecobiometría para calcular la edad gestacional, Fetaltest asume que la edad gestacional de ambos fetos es la que corresponde según biometria (LCC) al feto mayor.

 

1.7.3.- Interpretación de la Translucencia Nucal

Cuando se usa la Translucencia Nucal u otro parámetro ecografico (presencia/ausencia de hueso nasal, morfología de la onda A del ductus) como marcador, la interpretación varía en función de la zigosidad (o corionicidad, que a efectos de cribado se equipara a zigosidad). Así:

En gestaciones monocoriales, se asume que el valor del marcador ecográfico de un feto es igualmente informativo del riesgo de S. de Down para ambos fetos. Por ello, Fetaltest v 2.1 procede a obtener la media aritmética de las medidas de Translucencia Nucal de ambos fetos. Para los otros dos marcadores ecogarficos (hueso nasal o ductus), Fetaltest efectúa los cálculos con el feto que presente parámetros más desfavorables. En estas gestaciones no tiene sentido ofrecer un riesgo específico para cada feto.

En las gestaciones dicoriales, puede tener algún sentido clínico el obtener un riesgo independiente para cada feto, por lo que a cada feto se le asignan los valores de los marcadores ecograficos que se hayan observado.

1.7.4.- Corrección de los marcadores bioquímicos

Dado que los marcadores bioquímicos se producen en la unidad fetoplacentaria, es de esperar que en las gestaciones gemelares su concentración en sangre materna sea aproximadamente el doble que en las gestaciones simples. Para afrontar esta circunstancia podría adoptarse una de dos posibilidades: o bien usar parámetros poblacionales obtenidos de gestaciones gemelares (tanto normales como afectadas), o bien proceder a la corrección de los valores obtenidos para poder compararlos con los parámetros poblacionales de gestaciones simples. Dado que no se dispone actualmente de parametros poblacionales apropiados para gestaciones gemelares, la única posibilidad práctica es proceder a la corrección. No obstante, se ha observado que la concentración de los marcadores en suero materno no suele ser exactamente el doble en las gestaciones gemelares en comparación con las simples, sino que cada uno de los marcadores se desvía en mayor o menor proporción de la cuantía que cabría esperar. La desviación de cada uno de los marcadores bioquímicos ha sido recientemente revisada por Spencer (35), mediante meta-análisis, y estos datos son usados por la versión 2.1 de Fetaltest:

MoM corregido = (1/k)x MoM

Parametro (primer o segundo trimestre)

k

BHCG

2.08

PAPP-A

1.83

HCG Total

1.88

AFP

2.23

Estriol no conjugado

1.61

INHIBINA A

2.03

 

1.7.5.- Calculo de los "Likelihood ratio"

Teniendo en cuenta las premisas previamente enunciadas, en las gestaciones monocoriales Fetaltest v 2.1 obtiene un único riesgo global para la gestación, del mismo modo como se realiza el cálculo en las gestaciones simples.

En las gestaciones dicorionicas, Fetaltest v. 2.1 calcula un riesgo específico para cada feto, y procede a obtener el riesgo global mediante el siguiente algoritmo (34):

Riesgo Global = R1 (1-R2) + R2(1-R1) + R1 R2

Donde : R1 es el riesgo especifico del primer feto y R2 es el riesgo especifico del segundo feto.

 

Otra posibilidad es que no se conozca la corionicidad. En estos casos si se trata de una gestación conseguida mediante fecundación in vitro, Fetaltest v 2.1 asume como más probable que la gestación es dicorionica, y aplica el método de cálculo referido arriba. En los demás casos, Fetaltest v 2.1 sigue las sugerencias recientemente publicadas (34), y calcula ambos riesgos, como si se tratara de una gestación monocorial y bicorial, y los combina en función de la prevalencia que cada tipo de embarazo se produce en función de la edad materna.

2.- Fetaltest y las diversas estrategias de cribado del Síndrome de Down.

Dado que el cribado combinado del primer trimestre fue considerado como el más eficiente, Fetaltest se diseñó en principio para extender el uso en nuestro medio de esta modalidad de cribado. No obstante, en los últimos años se han producido numerosas publicaciones que sugieren que otros tipos de cribado (fundamentalmente los basados en el uso integrado de marcadores del primer y segundo trimestre) pueden alcanzar e incluso mejorar la eficiencia del cribado combinado del primer trimestre (26). Estos hechos han inducido la necesidad de que Fetaltest evolucione con el conocimiento cientifico actualmente disponible e implementar en la nueva versión Fetaltest v. 2.1 todas las estrategias de cribado actualmente emergentes.

Así, la versión actual permite incorporar nuevas variables al cribado combinado del primer trimestre, realizar el cribado integrado del primer y segundo trimestre (solo serológico o con Translucencia Nucal) (26), cualquier modalidad de cribado secuencial (36,37,38,39,40), e incluso el uso del cribado con la repetición de marcadores en el primer y segundo trimestre (41).


3.- Cribado de otras patologías

Esencialmente el sistema de cálculo empleado para el cribado de otras patologías es similar al empleado para el SD, aunque algunas de las patologias presentan algunas particularidades que se comentan a continuación:

3.1.- Trisomia 18 y 13 conjuntamente.

El cálculo del riesgo conjunto para estas dos trisomías se sustenta en el algoritmo propuesto por Spencer y Nicolaides, en 2002 (42), para el cribado del primer trimestre. Así, pues, tanto el riesgo el riesgo a priori (prevalencia conjunta de ambas trisomías), como los parámetros poblacionales necesarios para el cálculo del riesgo se han extraído de dicho trabajo. Los coordinadores de Fetaltest (43), confirmamos la utilidad de esta aproximación en un estudio basado en los primeros resultados de Fetaltest.

3.2.- Trisomia 18.

Inicialmente, se propuso la posibilidad de practicar conjuntamente con el cribado del sindrome de Down en el segundo trimestre, el cribado de la segunda trisomía más frecuente en la especie humana,. No obstante, la publicación de parametros poblacionales obtenidos mediante metaanalisis, permite la realización del cribado de esta trisomía, tanto en el primer como en el segundo trimestre, e incluso mediante las distintas modalidades de cribado integrado entre el primer y segundo trimestre (44). Para efectuar el cálculo del riesgo a priori (prevalencia de la enfermedad), Fetaltest v.2.1 considera que el riesgo de T18 es la tercera parte del riesgo correspondiente a S. de Down en el primer trimestre, 2/9 partes de este en el segundo trimestre, y 1/10 partes en el momento del parto (20).

3.3.- Sindrome de Smith-Lemli-Opitz.

Aunque se había sugerido previamente la posibilidad de practicar el cribado del síndrome de Smith-Lemli-Opitz como parte integrante del cribado del s. de Down (45), ha sido recientemente cuando se ha publicado un estudio prospectivo realizado sobre más de un millón de gestantes, que avala la incorporación del cribado de este síndrome en el cribado del SD (46). Para efectuar los cálculos pertinentes, Fetaltest usa el riesgo a priori (1 en 20000), y los parámetros poblacionales propuestos por el grupo de Palomaki y cols. (46).Para el cribado de este síndrome solo se usan los marcadores bioquímicos del segundo trimestre: AFP, Estriol no conjugado y HCG total, que son sometidos a un truncamiento específico:

 

INFERIOR

SUPERIOR

AFP

0.4

2

ESTRIOL NO CONJUGADO

0.3

1

HCG Total

0.3

1.5

 

3.4.- Defectos del Tubo Neural.

Aunque el cribado específico de los Defectos del Tubo Neural mediante la valoracion de la AFP en suero materno en el segundo trimestre está en desuso, al menos en nuestro medio, Fetaltest, incorpora una notificación de que este cribado es positivo cuando se usa este marcador bioquímico y la concentración de AFP sobrepasa el punto de corte de 2.5 MoMs.

4.- Cálculo de las medianas.

Se acepta universalmente la necesidad de que cada laboratorio use y actualice periódicamente sus propias medianas para los marcadores bioquímicos en relación a cada rango de edad gestacional, pues así se eliminan las variables dependientes de las técnicas analíticas, los reactivos empleados y las características de la propia población de gestantes.

El cálculo de las medianas se efectúa generalmente por el método de regresión, lineal o polinómica, a partir de un número suficiente de valores de marcadores en fetos no afectados en función de la edad gestacional expresada en días. La comprobación de la bondad de las medianas puede realizarse calculando la mediana de los MoMs de una población amplia de gestantes. En teoría la mediana de los MoMs debe ser 1. Se consideran adecuadas las medianas calculadas si la mediana de los MoMs no se desvía más de un 5 a 10% de la unidad.

Aunque el método de medición de la TN está actualmente bastante estandarizado, se ha sugerido que es necesario usar medianas de TN específicas de cada centro (31), e, incluso, para cada ecografista (26). FetalTest permite la obtención de las medianas de TN para cada ecografista, mediante el sistema estándar de regresión no lineal de la transformación logarítmica de la mediciones de TN respecto de la medida de la LCC de los fetos no afectados.

5.- Métodos de control de calidad empleados por FetalTest.

El desarrollo de los tests de cribado se produce en unidades de investigación, donde su aplicación alcanza niveles de excelencia al ser realizados por expertos de primera línea. Sin embargo, la extensión del cribado a la práctica clínica general suele producir un empobrecimiento de los resultados que obliga a adoptar medidas de control que permitan mantener una aceptable relación entre beneficios y daños originados por el test, por lo que el control riguroso de la calidad constituye una parte esencial e imprescindible de los programas de cribado de cromosomopatías. El método de control de calidad de Fetaltest v 2.1 no difiere sustancialmente del implementado en la versión precedente, y ya ha sido objeto de alguna publicación (48). En esencia se basa en los siguientes aspectos:

5.1.- Control epidemiológico de los resultados del cribado.

Consiste en monitorizar continuamente las tasas de detección y falsos positivos conseguidas. Para poder efectuar dicho control Fetaltest mantiene una base de datos central que permite generar una serie de informes estandarizados sobre el desarrollo del programa, tanto a nivel general como para cada usuario participante. Dado que las tasas de detección y falsos positivos son muy dependientes de distribución de edad materna de la población que está siendo cribada (49), Fetaltest también lleva un control de este parámetro. También es un factor importante la realización del seguimiento de las gestantes, sin el cual es imposible llevar a cabo la valoración, por lo que el programa monitoriza continuamente la tasa de seguimientos de cada usuario.

5.2.- Control de la evolución de las medianas de los MoMs de los marcadores.

Un método muy válido de control de calidad de las mediciones es el cálculo y representación gráfica de la evolución de las medianas de los MoM (50). Así, agrupando las mediciones en grupos de 50 se puede estudiar la evolución de este parámetro a lo largo del tiempo. La evolución en el tiempo de este parámetro se ha mostrado como un buen método para evaluar la calidad global del cribado y también para identificar a usuarios individuales que se desviaban del rendimiento medio de todos los demás. Además, la intervención sobre los usuarios con malos resultados se ha mostrado efectiva para corregir la desviación. Una ventaja adicional de este sistema es que al poderse realizar el cálculo de los MoM en función de las medianas de referencia de cada centro o de cada ecografista no exige el uso de medianas de referencia uniformes para todos los auditados.

5.3.- Validación empírica del riesgo predicho.

Se ha ideado (51) un método para validar empíricamente el riesgo de SD estimado por programas de cribado que usen diferentes algoritmos y/o diferente combinación de marcadores bioquímicos. La validación empírica consiste en agrupar por categorías a las gestantes cribadas de acuerdo al valor del riesgo predicho por el sistema de cálculo, de modo que la media del riesgo predicho en cada uno de los grupos se compare con la prevalencia observada, basada en el número de embarazos afectados y no afectados en cada categoría. La diferencia entre estas dos magnitudes representa la calidad de la estimación de los riesgos individuales que están siendo usados. Este sistema ha sido empleado satisfactoriamente para validar programas de cribado en el segundo (52,53,54,55) y en el primer trimestre (56).

 

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